肥胖症是一种慢性、进行性、复发性疾病，并面临着心血管疾病等慢性并发症的风险[1]。
相关数据显示，体质指数（BMI）每增加 1 kg/m2，冠心病风险增加 3%～5%，BMI 每增加 5 kg/m2，卒中风险增加 4%。与正常体重者相比，超重和肥胖者冠心病的发生风险分别增加 13% 和 39%；BMI ≥ 30 kg/m2 者卒中发生风险增加 14%[2]。
药物治疗是肥胖症的主要治疗方式之一[1]，既往缺乏减重药物能带来心血管获益的研究证据，临床上也不清楚应该如何科学地利用药物降低体重并实现心血管风险降低等获益，直到 SELECT 研究结果发布，药物减重降低心血管事件的证据才实现了零的突破。为此，我们针对 SELECT 研究结果进行了深入解读，以期为肥胖症的临床管理带来启示。
减重不止为了数字的变化，更是为了心血管等健康状态的改善
既往研究显示，减轻体重能有效减少肥胖症患者心血管事件的发生，并降低长期死亡率[3,4]。因此，临床上肥胖症的管理不应只关注体重的下降，更应关注心血管等健康状态的改善。目前，临床上肥胖症的治疗手段主要包括：生活方式干预、药物治疗及减重代谢手术，其中，以胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型减重药物以其明显的减重疗效、代谢的全面获益及良好的安全特性，不仅为肥胖症患者的体重管理带来新的希望，同时也推动了临床肥胖症管理迈进新时代[1]。
考虑到减重治疗可对心血管健康产生积极影响，《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024 版）》强调，肥胖症治疗的长期目标应当是实现个体化最佳体重并长期维持，以谋求远期结局（如心血管结局、全因死亡）的改善，提高整体生活质量和健康状况，并指出长期减重药物的使用可以带来持续获益[1]。
这一指南推荐，得益于有循证的健康获益——SELECT 研究，这是全球首个证实减重药物具有心血管获益的心血管结局研究（CVOT）[5] 。下面一起来看看 SELECT 研究解读。
SELECT 研究：证实司美格鲁肽（减重版）为超重/肥胖患者带来心血管获益
研究设计[5]
SELECT 研究是一项全球多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验，覆盖 41 个国家与地区，纳入 17,604 例年龄 ≥ 45 岁，BMI ≥ 27 kg/m2，合并心血管疾病（既往心肌梗死、既往卒中或有症状的外周动脉疾病），且无糖尿病病史的超重或肥胖患者，按 1:1 随机分为司美格鲁肽 （减重版）（每周一次）组和安慰剂组，旨在评估在标准治疗基础上，联合司美格鲁肽 （减重版）或安慰剂预防主要不良心血管事件（MACE）的疗效。
研究结果[5]
✔ 心血管获益：平均随访 39.8 个月后，与安慰剂组相比，司美格鲁肽（减重版）组主要心血管复合终点事件风险下降达 20%（P < 0.001）（图 1）。与安慰剂组相比，司美格鲁肽（减重版）组心血管死亡风险、心衰复合终点事件风险和全因死亡风险分别下降了 15%、18% 及 19%。亚组分析显示，无论基线糖化血红蛋白（HbA1c）如何以及有无心衰病史，与安慰剂组相比，司美格鲁肽（减重版）均显著降低患者 MACE 风险。
图 1 SELECT 研究：主要心血管复合终点发生情况[5]
✔ 体重获益：在体重减轻和体重维持方面，SELECT 研究结果显示，司美格鲁肽（减重版）组在整个治疗期间能够维持减重效果（平均体重下降 9.39%，安慰剂组 0.88%），患者体重减轻在约第 65 周达到最低点，此后体重减轻的效果得以维持，208 周时司美格鲁肽（减重版）组体重减轻效果显著高于安慰剂组（-11.7% vs -1.5%，P < 0.0001）（图 2）[6]。
图 2 SELECT 研究：体重变化情况[6]
✔ 心血管获益独立于体重降低：SELECT 研究中 MACE 曲线在开始治疗后早期即发生分离，此时司美格鲁肽 （减重版）组尚未达到体重降幅的最低点，提示司美格鲁肽（减重版）的心血管获益可能存在体重减轻以外的其他因素[5]。
SELECT 研究事后分析将司美格鲁肽（减重版）组患者按自基线至第 20 周时体重减轻是否 ≥ 5% 分组，结果发现两组患者的 MACE 获益相近，提示司美格鲁肽（减重版）对 MACE 风险的降低程度独立于体重下降幅度（第 20 周时 < 5% 和 ≥ 5%）（图 3，图 4），除减重之外司美格鲁肽（减重版）改善心血管结局还存在其他潜在机制[7]。
图 3 SELECT 研究：20 周时不同体重减轻程度的 MACE 获益[7]
图 4 SELECT 研究：不同体重减轻程度的 MACE 获益情况[7]
✔ 安全性：司美格鲁肽（减重版）治疗耐受性好。在整个随访期间，司美格鲁肽（减重版）组严重不良事件发生率与安慰剂组无显著差异[5,6]。
专家点评
SELECT 研究对肥胖症的临床管理有着重要意义。SELECT 研究结果提示，即使患者已接受标准的降压和调脂治疗，司美格鲁肽（减重版）治疗依然能够进一步改善患者的临床结局，而且这种心血管获益从治疗后早期就开始显现，不完全依赖于体重减轻的程度[5,7]。对于超重/肥胖患者，司美格鲁肽（减重版）可与标准治疗（如高血压、糖尿病和高脂血症的药物治疗）相结合，用于心血管疾病的防治，改善预后。
值得关注的是，在长期体重管理中，减重后的体重维持是最具挑战的一部分。SELECT 研究显示，长期减重药物的使用可以带来持续的多重获益，除了可以维持长期减重效果（至少 4 年），带来心血管获益，还能相较安慰剂组降低发生慢性肾病或肾因性死亡的风险 22%，基线糖耐量正常的受试者发生糖尿病前期的风险下降 67%，有更高比例的糖尿病前期患者转为血糖正常，并伴有血压、血脂的持续获益[1,5]。
总而言之，肥胖是心血管疾病的重要风险因素，肥胖治疗需要以个体化长期减重及心血管结局改善为目标。SELECT 研究证实司美格鲁肽（减重版）在超重或肥胖患者中具有明确的心血管获益，且独立于减重效果，这一发现为肥胖症的长期管理提供了循证依据，支持司美格鲁肽（减重版）在改善远期预后中的重要作用，为肥胖患者的综合管理提供了新的方向。
专家介绍
陈纪言 教授
医学博士 博士研究生导师
广东省人民医院心内科主任医师
中国心血管健康联盟副理事长
亚洲心脏病学会理事会副主席
中国高血压联盟副秘书长
广东省介入性心脏病学会理事长
中国大湾区心脏协会会长
广东省心血管代谢联盟主席
内容策划：梁家敏
内容审核：刘明丽
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1] 中华医学会内分泌学分会. 肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(7):545-564.
[2] 北京高血压防治协会,北京糖尿病防治协会,北京慢性病防治与健康教育研究会,等. 基层心血管病综合管理实践指南2020[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2020,12(8):前插1,1-73.
[3] Guangwei Li, et al. Cardiovascular mortality, all-cause mortality, and diabetes incidence after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance in the Da Qing Diabetes Prevention Study: a 23-year follow-up study.Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jun;2(6):474-80.
[4] Lars Sjöström, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events.JAMA. 2012 Jan 4;307(1):56-65.
[5] Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med, 2023, 389(24):2221-2232.
[6] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial. Nat Med. 2024 Jul;30(7):2049-2057.
[7] Deanfield J, et al. Relevance of Body Weight and Weight Change on Cardiovascular Benefit with Semaglutide: A Pre-specified Analysis of the SELECT Trial. Obes Facts 2024; 17 Suppl 1: 491-492.
编辑：ifhealth 来源：丁香园
